Fyra distrikt i Paktika-provinsen drabbades av skalvet med en magnitud kring 6,0 på 10 kilometers djup.
"Antalet ökar. Människor gräver grav efter grav", säger Mohammad Amin Huzaifa, chef över informations- och kulturdepartementet i Paktika i ett meddelande till journalister.
Även i grannprovinsen Khost har tiotals människor omkommit eller skadats i skalvet, bedömer myndigheterna.
Räddningsinsatser
Räddningspersonal finns på plats och ger första hjälpen i drabbade områden i Paktika, Giyan och Barmal, twittrar Ramiz Alakbarov, företrädare för FN i Afghanistan.
Räddningspersonal har tagits till området med helikopter, enligt statligt styrda nyhetsbyrån Bakhtar.
"Vi uppmanar alla hjälporganisationer att sända personal till området omedelbart för att förhindra en humanitär katastrof", twittrar den afghanska regimens talesperson Bilal Karimi.
Området är oländigt och det är dåligt med information därifrån.
Kändes 50 mil bort
Skalvet kunde kännas över 50 mil bort av sammanlagt uppemot 120 miljoner människor i Afghanistan, Pakistan och Indien, enligt den europeiska jordbävningsövervakaren EMSC.
Det bergiga Afghanistan och stora delar av södra Asien drabbas ofta av förödande jordbävningar. Bristfälligt konstruerade bostäder, sjukhus och andra byggnader gör att följderna blir svåra.
2015 omkom över 200 människor i en jordbävning i Afghanistan och i grannlandet Pakistan. 2002 omkom runt 1 000 människor i ett skalv i norra Afghanistan och 1998 miste minst 4 500 människor sina liv i ett jordskalv i landets nordöstra delar.
Stöd från USA och EU
USA uttryckte på onsdagen "sorg" över det förödande skalvet. Enligt den nationelle säkerhetsrådgivaren Jake Sullivan ser man nu över möjligheter att hjälpa offren, även om ett sådant stöd kan innebära samtal med företrädare för den afghanska talibanregimen.
EU:s utrikeschef Josep Borrell konstaterar i ett uttalande att skalvet kom vid en tidpunkt då Afghanistan redan står mitt i en av landets värsta humanitära kriser, med bland annat allvarlig matbrist.
"EU är helt och hållet solidariskt med det afghanska folket och kommer att bistå med hjälp för dem som är i behov av det".
