Framgångarna för oppositionskoalitionen, som går under namnet Tillsammans för förändring, tros bero på ett utbrett missnöje med bland annat hög inflation och utbredd fattigdom.
Enligt officiella siffror har oppositionen fått 40,1 procent av rösterna i den mest folkrika provinsen Buenos Aires, samtidigt som presidenten fick 38,4 procent. Mitten-högerkoalitionen har enligt det preliminära resultatet också vunnit i andra viktiga distrikt, som Santa Fe och Córdoba.
Medger misstag
Mitten-högerkoalitionens triumf kommer att innebära att det blir svårare för presidenten att bland annat få igenom lagändringar de kommande två åren på posten.
När de första resultaten trillade in under söndagskvällen släppte president Fernández ett inspelat uttalande där han medger misstag under sin mandatperiod, som inleddes för två år sedan när hans allians besegrade Tillsammans för förändring-ledaren Mauricio Macri som då var president.
I uttalandet lovar Fernández att sätta stopp för den "mycket svåra period" som han skyller på pandemin och föregångaren Macri, som under sin tid vid makten tog ett 57 miljarder dollar stort lån från Internationella valutafonden (IMF), som landet nu tampas med att betala tillbaka.
Oenig vicepresident
Det bistra valresultatet förutspås slå en kil mellan Alberto Fernández och hans vicepresident Cristina Fernández, som ledde Argentina från 2007 till 2015. De två har haft dispyter tidigare, bland annat när det gäller hur skulden till IMF bäst ska hanteras.
Meningsskiljaktigheterna mellan Alberto Fernández och Cristina Fernández, som namnen till trots inte är släkt, tros vara ett av skälen till valförlusten, vid sidan av den svaga ekonomin.
En annan anledning till varför det historiskt ledande peronistpartiet gått back kan även vara de skandaler som uppdagats under pandemin, när presidenten och hans närstående avslöjats bryta mot de egna pandemirestriktionerna.