Mitsotakis hyllar i ett tv-sänt tal vad han kallade "ett starkt mandat" från väljarna.
– Folket har gett oss en trygg majoritet. Stora reformer kommer att drivas fram snabbt, säger premiärministern.
Jublande anhängare med blåvita partiflaggor hade samlats utanför Ny demokratis högkvarter för att fira valsegern.
Mitsotakis parti får över 40 procent medan huvudmotståndaren, vänsteralliansen Syriza, hamnar under 18 procent. Det innebär att Ny demokrati ökat försprånget jämfört med första valomgången i maj. Då fick regeringspartiet nästan 41 procent, mot 20 för Syriza.
Segermarginalen är den bredaste för Ny demokrati på över 50 år. Tack vare en ändring i vallagen som ger det största partiet bonusmandat spås regeringspartier få 158 platser av de 300 i parlamentet.
Småpartier över tröskeln
Totalt åtta partier spås klara sig över treprocentsspärren och ta plats i parlamentet. Av dem är tre nya, alla på högerkanten.
En av nykomlingarna är nybildade högerextrema Spartiaterna som med 4,7 procent ser ut att få 13 platser. Partiet har fått stöd av Ilias Kasidiaris, tidigare ledare inom nynazistiska Gyllene gryning. Han avtjänar ett 13 år långt fängelsestraff, dömd för att ha tillhört en kriminell organisation som attackerat migranter och vänsteraktivister.
Spartiaternas ledare Vassilis Stigas tackar Kasidiaris för stödet och säger att hans parti ska stå för grekiska ideal och värderingar, något han saknar i det sittande parlamentet.
Gyllene gryning satt i parlamentet i sju år, men hamnade utanför i valet 2019.
Nya i parlamentet är även ultrareligiösa partiet Niki och nationalistiska Grekisk lösning återkommer.
Vänsterpartiet Mera25 och dess ledare tidigare finansministern Yanis Varoufakis hamnar under spärren och åker ur parlamentet.
Mitsotakis främste rival Alexis Tsipras, ledare för Syriza och premiärminister mellan 2015 och 2019, erkände sig besegrad och sade att han överlåter åt partimedlemmarna att bedöma om han ska fortsätta som partiledare.
Plånboksfrågor avgjorde
Ekonomi har vägt tungt i valrörelsen och Mitsotakis belönas av väljarna för att ha lett landet ur coronapandemin till två år av ekonomisk tillväxt.
Under den Harvardutbildade 55-åringens styre har Grekland fått sänkta skatter, nya investerare och turistinkomster som börjar närma sig nivåerna före pandemin.
Fartygskatastrofen i förra veckan då flera hundra migranter drunknade i Medelhavet verkar inte ha gjort avtryck på valet. Inte heller har den svåra tågolyckan i februari som avslöjade säkerhetsbrister i kollektivtrafiken kunnat rubba väljarnas förtroende för regeringen.