Denaro, ledare för den sicilianska maffian Cosa Nostra, var på flykt i 30 år och greps först i januari i år på Sicilien sedan han insjuknat i cancer och uppsökt läkare under falskt namn.
Domstolen avslog Denaros överklagan och fastställde hans livstidsstraff som han dömts till i sin frånvaro i oktober 2020.
Hans advokat argumenterade för ett frikännande och hävdade att Denaro inte haft någon roll i mordet på det två åklagarna som var specialiserade på maffiarelaterad brottslighet.
Det var i maj 1992 som Falcone, hans fru och tre livvakter dödades när bilen de färdades i exploderade. Två månader senare dödades Borsellino i ett annat bombdåd.
Ett antal högt uppsatta maffialedare dömdes senare för morden.
Denaro har också dömts till flera livstidsstraff för mord han antingen beställt eller utfört själv.