Ursäkten kom i ett möte i Vatikanstaten med representanter för urbefolkningen, och påven uttryckte även "skam" för den roll kyrkan spelat i "övergreppen och avsaknaden av respekt mot er identitet, er kultur och era religiösa värderingar".
Företrädare för ursprungsbefolkningen säger att de ser fram emot ett besök av påve Franciskus i Kanada i sommar, som den katolske ledaren hoppas kunna genomföra.
– Det här är en dag vi har väntat på. Ett historiska första steg, men bara ett första steg, säger Fred Kelley, andlig rådgivare för delegationen som åkte till Vatikanen.
Trudeau: Mycket återstår
Kanadas premiärminister Justin Trudeau välkomnar också påvens ord, men säger även han att mycket arbete ännu återstår innan såren kan läka.
– Dagens ursäkt är ett steg i rätt riktning för att erkänna sanningen så att de historiska felen kan rättas, säger han.
– Som land får vi aldrig glömma de ofattbara tragedier som inträffade och vi måste hedra de barn som försvann och aldrig kom hem.
150 000 barn i skolorna
Skolorna drevs av katolska kyrkan på uppdrag av de kanadensiska myndigheterna, med det uttalade syftet att "assimilera" barnen. Flera utredningar pågår och enligt myndigheterna antas över 4 000 barn ha försvunnit på skolorna. Så sent som i början av mars hittades vad som tros vara 169 omärkta barngravar vid en tidigare skola i norra Alberta.
Cirka 150 000 barn från ursprungsbefolkningen tvingades gå i skolorna mellan 1831 och 1996. Där utsattes många av dem för vanvård och övergrepp, enligt en sanningskommission.