Femstjärniga Hotel Saratoga ligger i Gamla Havanna, tvärs över gatan från kubanska Capitolium. Explosionen skedde på fredagsförmiddagen lokal tid och bilder visar hur fasaden rämnat och mängder av rum blåsts ur.
Hotellet genomgick renovering och därför ska det, enligt de lokala myndigheterna, inte ha varit några turister på plats i något av de totalt 96 rummen.
"En tragisk olycka"
Enligt Kubas statsstyrda medier var orsaken en gasläcka, som skedde i samband med att en lastbil levererade naturgas till hotellet.
– Det var varken en bomb eller en attack. Det var en tragisk olycka, säger Kubas president Miguel Díaz-Canel.
Bland de 25 bekräftade dödsfallen finns åtminstone ett barn. Myndigheterna räknar till flera tiotal skadade.
– Vi letar fortfarande efter en stor grupp människor som kan finnas under bråten, säger Noel Silva vid stadens räddningstjänst.
Räddningsarbetare söker genom rasmassorna med hjälp av hundar. De har fått kontakt med åtminstone en person som ännu sitter fast där under.
Kubas turismminister meddelar att det inte har hittats några drabbade utlänningar, men understryker att det är en preliminär uppgift.
Svenska ambassaden i Havanna skriver på sin hemsida att den inte har några uppgifter om att svenska medborgare ska ha befunnit sig i området.
Människor sprang ut
– Det skedde en hemsk explosion och allting kollapsade, säger en kvinna som har ansiktet täckt med damm till AFP.
Fotografen Michel Figueroa berättar för AP att han gick förbi hotellet när explosionen kastade honom i marken.
– Mitt huvud värker fortfarande. . . Allt gick väldigt snabbt, säger han.
Cykeltaxiföraren Rogelio Garcia som passerade berättar för AFP att det uppstod ett stort dammoln vid smällen, varpå många människor sprang ut ur byggnaden.
En skola intill, som har omkring 300 elever, evakuerades efter smällen. Flera bussar och bilar utanför hotellet förstördes också i explosionen.
Byggnaden som hyser hotellet byggdes 1880 och blev ett hotell 1933. Den renoverades 2005, då Kuba rustade upp huvudstadens äldre delar. På senare tid har det haft kända gäster som Madonna, Beyoncé, Mick Jagger och Rihanna.