Tio personer dödades och 25 andra skadades i dådet.
Enligt den lokale polischefen Shah Wali greps männen efter att säkerhetsstyrkor genomfört en razzia i flera områden i regionen.
Vid skottlossningen på lördagskvällen tappade chauffören kontrollen över bussen och krockade med en lastbil, som fattade eld. Båda förarna dog.
Politiker i regionen beskriver dådet som en "terrorhandling" och uppger att en särskild grupp ska tillsättas för att utreda händelsen och gripa de skyldiga.
Muhammad Khorasani, talesperson för den pakistanska talibanrörelsen TTP, förnekar i ett uttalande all koppling till skjutningen och uppger att den inte utfördes av deras grupp.
Hittills har ingen grupp tagit på sig ansvaret för skjutningen.