Nedstängningen ska gälla en månad och omfattar bland annat huvudstaden Aten, landets näst största stad Thessaloniki och städerna Larissa och Ioannina. Det nattliga utegångsförbudet förlängs också.
Hotell, hårsalonger och verksamheter med matleveranser kommer att vara tillåtna liksom detaljhandeln. Även skolor kommer kunna hålla öppet, medan undervisningen på universiteten i första hand ska ske på distans.
– En total nedstängningen skulle vara skadligt för ekonomin och samhället, säger Mitsotakis och tillägger att han önskat slippa att framföra nedstängningsbeskedet.
– Men omständigheterna kräver det.
Antalet coronafall i Grekland har varit färre än på många håll i Europa men spridningen har ökat gradvis sedan början av oktober.
Sedan i februari har mer än 37 000 bekräftade fall registrerats, inklusive nästan 1 700 nya fall i fredags. Totalt har 620 människor i Grekland covid-19 avlidit.