Dödsorsaken är ännu oklar. Men den 79-årige veteranpolitikern, som redan satt på sin post då det syriska inbördeskriget bröt ut 2011, hade under en längre tid lidit av hjärtproblem.
Den vice utrikesministern Faisal Makdad väntas nu ta över, uppger en källa nära regimen.
al-Muallim hade en lång erfarenhet som diplomat. Han inledde sin karriär vid utrikesdepartementet 1964 och hann avverka flera placeringar utomlands – den mest prestigefyllda som ambassadör i USA – innan han återvände till Damaskus som assisterande utrikesminister 2000, enligt den statliga nyhetsbyrån Sana.
2006 utsågs han själv till utrikesminister och sedan 2012 var han även vice premiärminister.
Under kriget har han haft att hantera landets täta band till, och allt större beroende av, Iran och Ryssland – vars militära stöd varit avgörande då diktatorn Bashar al-Assads styrkor återtagit stora delar av det territorium som tidigare hållits av rebeller.
al-Muallim har tydligt ställt sig bakom Moskvas och Teherans utökade militära roll i Syrien.
– Jag är redo att vara en av Hassan Nasrallahs soldater, sade han redan 2006, med syfte på ledaren för den Iran-stödda libanesiska shiarörelsen Hizbollah, som under senare år deltagit med tusentals soldater på den syriska regimens sida.
al-Muallim anklagade regelbundet USA och andra Västländer för att ha underblåst oroligheterna i Syrien.
Inbördeskriget bröt ut efter regimens hårdföra svar på protester våren 2011 mot al-Assad-familjens långa styre. Hundratusentals människor har dödats under de till synes ändlösa striderna och miljontals har tvingats på flykt.