Larmet om branden på nattklubben kom in vid sextiden på söndagsmorgonen, skriver Murcia-regionens räddningstjänst på sociala medier.
Senare spred sig branden även till två närliggande nattklubbar innan den slutligen kunde släckas vid åttatiden.
Det var fullt med folk och födelsedagsfester hölls i området.
Bilder från platsen visar tjock svart rök som stiger från byggnaden. Räddningstjänsten har släppt videoklipp som visar brandmän som håller i en lång vattenslang inuti en lokal och närmar sig orangea eldsflammor. Brandmännen passerar bord som det fortfarande står dryckesglas på, rapporterar AFP.
Räddningstjänst fortsätter letandet efter eventuella ytterligare personer som drabbats, rapporterar El País.
Jairo är pappa till en av dem som saknas efter branden, enligt El Mundo. Hans dotter var ute och festade med sina vänner, och skickade ett ljudklipp till familjen vid 6-tiden på morgonen. I ljudklippet hörs skrik, och den 28-åriga kvinnan tar farväl av sin mamma.
– Mamma, jag älskar henne, vi kommer att dö.
Landets premiärminister Pedro Sánchez har uttryckt "solidaritet med offren och anhöriga till den tragiska branden". Orsaken till branden är ännu inte fastställd.
Tre dagars sorgeperiod har utlysts efter branden.