Inga personskador rapporteras, men närboende i samhället East Palestine uppmanades att evakuera och söka skydd i en skola.
Tåget hade minst 50 vagnar som spårade ur enligt operatören Norfolk Southern. De var lastade med bland annat bilar, som slukades av lågorna, skrev en lokal journalist på Twitter.
Röken blev så ymnig att den syntes på meteorologernas satellitbilder.
Persontågstrafiken är relativt dåligt utbyggd i USA, men de kapacitetsslukande godstågen är populära när företag ska skicka frakt över långa avstånd.