Det tillkännagav den förre presidentkandidaten i ett videouttalande på onsdagen. Den 76-årige Utah-senatorn gjorde samtidigt klart att han ansåg att USA behöver ett nytt ledarskap.
– Uppriktigt sagt är det dags för en ny generation ledare. Det är de som måste fatta besluten som ska forma den värld som de ska att leva i.
Romney noterade att om han blev vald till senator ytterligare en sexårsperiod skulle han hinna bli en bra bit över 80 innan han lämnade politiken.
Han refererade inte direkt till den sittande demokratiske presidenten Joe Biden, 80, eller utmanaren, republikanen och expresidenten Donald Trump, 77. Men han anklagade de båda männen för att inte hantera den växande statsskulden, klimatförändringar eller andra långsiktiga frågor.
Mitt Romney är en av få högt uppsatta republikaner som öppet var starkt kritisk mot Trump under dennes presidenttid.
Han var ensam republikansk senator som röstade för att Trump skulle fällas i riksrättsmålet mot presidenten som rörde om Ukrainas styre pressats av Trump för hans egen politiska vinning. Och Romney var en av sju republikanska senatorer som röstade för att Trump skulle fällas i en riksrätt för anstiftan till uppror angående stormningen av Kapitolium.
I inget av de två fallen räckte de republikanska rösterna till för en fällning av Trump.
Mitt Romney var republikanernas presidentkandidat 2012 mot den då sittande presidenten Barack Obama.