Polisen säger att insatsen är "pågående" och allmänheten har uppmanats att hålla sig inomhus.
FBI, Illinois delstatspolis och den lokala polisen samarbetar i sökandet efter gärningsmannen, som de säger kan vara beväpnad och farlig. Enligt CNN arbetar fler än 100 poliser med utredningen.
Chris O'Neill, befäl vid Highland Park-polisen, säger att den misstänkte gärningsmannen är en man i 18–20-årsåldern.
– Vi har säkrat ett område i centrala Highland Park och fortsätter sökandet, säger han enligt CNN.
Den federala luftfartsmyndigheten i USA har, på order från polisen, upprättat ett tillfälligt flygförbud för att förhindra civilt flyg över brottsplatsen i Highland Park.
Sköt från tak
Ett vapen har hittats på ett tak från vilket gärningsmannen misstänks ha avlossat skotten. Mannen tog sig enligt polisen upp på taket via en stege som stod i en gränd. Fastigheten rymmer olika slags företagslokaler.
– Allt tyder på att han var diskret och väldigt svår att upptäcka, säger Chris Covelli vid Lake County-polisen enligt CNN.
Polisen arbetar med att försöka spåra vapenköpet och hur det vapnet hamnat i händerna på gärningsmannen. Man efterlyser filmer från privatpersoner som kan ge ledtrådar om de misstänkte. Polisen finkammar även sociala medier för att se om det fanns några uttalade hot om masskjutningen.
Händelsen inträffade på måndagsförmiddagen i Highland Park, vid 17-tiden svensk tid, i samband med en parad. Hundratals människor rapporteras ha flytt i panik när personen började skjuta, tio minuter efter att paraden börjat. Enligt ett ögonvittne avlossades minst 20 skott.
Enligt polisen dog fem av dödsoffren direkt på plats vid skjutningen, medan den sjätte personen avled senare på sjukhus. De fem som dödades vid paraden var vuxna, men polisen har inga närmare uppgifter om den sjätte personen.
Alla nationaldagsfiranden i Highland Park ställdes in efter händelsen. Planerade fyrverkerier i Chicago med omnejd har också ställts in under kvällen.
Biden: Vapenvåldsepidemi
President Joe Biden lovade på måndagen att fortsätta kämpa för att få ett slut på vapenvåldet i USA. I sitt uttalande sade Biden att han och hans fru Jill var ”chockade över det meningslösa vapenvåld som ännu en gång orsakat sorg i ett amerikanskt samhälle på denna självständighetsdag”.
– Jag tänker inte ge upp kampen mot vapenvåldsepidemin, sade han och tillade att även om han precis skrivit på den första vapenlagsreformen på flera årtionden så återstår mycket arbete.
Borgmästaren i Highland Park, Nancy Rotering, fördömer våldet.
– På en dag när vi samlats för att fira gemenskap och frihet, då sörjer vi i stället den tragiska förlusten av liv och kämpar mot den terror som kommit över oss, säger hon till nyhetsbyrån AFP.