Persontåget var på väg från Los Angeles till Chicago när det strax före klockan 13 lokal tid krockade med en lastbil vid en obevakad järnvägsövergång och spårade ur, omkring 16 mil nordöst om Kansas City.
– Flera är skadade och vi kan bekräfta att det är tre dödsfall, två på tåget och en i anläggningsbilen, säger Justin Dunn, talesperson för trafikpolisen i Missouri, på en presskonferens.
Bilder visar hur i stort sett hela tåget ligger på omkullvält vid sidan av rälsen. Ombord fanns drygt 250 personer, enligt det statliga tågbolaget Amtrak.
– Det var som i slow motion, berättar passageraren Rob Nightingale för AP.
Han slumrade i sin sovhytt när tåget plötsligt började gunga kraftigt.
– Jag kände hur det tippade över mot min sida och såg hur marken kom emot mig utanför fönstret. Sedan låg det på sidan och det var helt tyst, säger han.
Polisen har inte gått ut med någon uppgift om hur många som är skadade, men sjukhusen i området säger att man tagit emot över 40 patienter. Tillståndet för flera är livshotande och minst åtta helikoptrar har transporterat skadade från olycksplatsen, berättar en talesperson för det lokala ambulansflyget för Kansas City Star.