Skottlossningen ska ha skett mitt i helgens nattliga nöjesvimmel.
Under en presskonferens sade polisen i Philadelphia att skott avlossades mot en folkmassa på South Street i centrala delen av staden, känd för sitt nattliv.
– Man kan tänka sig att det var hundratals personer som njöt av nattlivet på South Street, som de gör varje helg, när den här skottlossningen inträffade, säger polisen D F Pace på presskonferensen.
Han tillade att "flera skyttar hade observerats som öppnade eld mot folkmassan". Polisen sköt mot en misstänkt gärningsman, men det är inte känt om denne blev träffad.
Två handeldvapen hittades på platsen, där en av dem hade ett högkapacitetsmagasin.
Polisen ska nu gå igenom närliggande butikers övervakningskameror i jakt på spår.
Enligt ABC News har sju personer förts till Thomas Jefferson-sjukhuset med skottskador. En förklarades död vid ankomst till sjukhuset, medan fyra andra är i ett stabilt tillstånd.
Flera masskjutningar har inträffat i USA på kort tid – bland annat på en skola i Texas, i en kyrka i Kalifornien, i en matvaruhandel i New York och på ett sjukhus i Oklahoma.
På Twitter uppmanade polisen under natten lokal tid folk att undvika området. Ingen har ännu gripits för dådet.