Det är den högsta siffran någonsin i landet, som under flera års tid lidit av en opioidepidemi.
Dödsfallen under 2020 är mer än 29 procent fler än året dessförinnan, enligt siffror från amerikanska folkhälsomyndigheten (CDC).
Nästan 70 000 av dödsfallen orsakades av opiater, som Fentanyl, men överdoser kopplade till andra preparat, som metamfetamin, ökade också under fjolåret.
Dödsfallen ökade i nästan alla delstater, men särskilt höga nivåer sågs i Vermont, Kentucky, South Carolina, West Virginia och Kalifornien.
Coronapandemins effekter i form av till exempel ekonomiska problem, isolering och oregelbundna möjligheter att gå i skolan eller få tillgång till vård kan enligt hälsostiftelsen Well being trust ha triggat fler personer till att ta till droger.
Sedan 1999 beräknas mer än en halv miljon amerikaner ha dött av receptbelagda eller illegalt införskaffade opiater, vilket fått flera delstater att inleda rättsprocesser mot stora läkemedelsbolag som marknadsfört preparaten.