Southampton har kryssat två gånger mot Premier League-ledaren Manchester City i ligan den här säsongen.
Southampton höll länge oavgjort, 1–1, i kvartsfinalen på hemmaplan också – men när hemmalagets Mohammed Salisu fällde Gabriel Jesus kunde Kevin De Bruyne förvalta den efterföljande straffen i 62:a minuten.
Det blev början till slutet för Southampton.
Inhopparen Phil Foden fick kalasträff med vänstern i 75:e minuten och kort därefter fastställde Riyad Mahrez slutresultatet 4–1.
Manchester Citys första mål gjordes av Raheem Sterling innan norrmannen Mohamed Elyounoussi kvitterade med ett inspel som styrdes i eget mål av Citybacken Aymeric Laporte.
Därmed väntar en stormatch för Manchester City mot ligarivalen och serietvåan Liverpool. Diogo Jota gjorde matchens enda mål i 78:e minuten när Liverpool bortabesegrade Championship-laget Nottingham.
I den andra semifinalen blir det Londonderby mellan Chelsea och Crystal Palace.
Palace krossade Everton med 4–0 och är därmed i semifinal för första gången sedan 2016.
Chelsea tog sig till semifinal i lördags efter 2–0 borta mot Middlesbrough.
Semifinalerna spelas på Wembley den 16 och 17 april.