Ronaldos andra balja i matchen kom när uret stod på 31 spelade minuter.
38-åringen blev frispelad av Bruno Fernandes och fri med Luxemburgs målvakt rullade Ronaldo enkelt in målet som innebar 4–0.
För det gick fort för Portugal att stänga den här tillställningen.
Tre snabba mål
+ I nionde minuten fick Ronaldo bollen nickad till sig och kunde bara stöta in bollen i öppet mål.
+ João Félix utökade sedan portugisernas ledning när han nickade in 2–0 i 15:e minuten.
+ Bernardo Silva ville inte vara sämre än Félix utan använde även han pannan för att göra 3–0 i 18:e minuten.
Portugal vann till slut matchen med 6–0 efter mål av Otávio och Rafael Leão i den andra halvleken.
Portugiserna har inlett EM-kvalet med två raka segrar (4–0 mot Liechtenstein i första matchen). Slovakien, Bosnien–Hercegovina och Island är övriga nationer i gruppen.
Saka bakom engelsk seger
På annat håll i Europa tog även England sin andra raka EM-kvalseger genom att besegra Ukraina med 2–0 på Wembley.
21-årige Bukayo Saka, till vardags i Arsenal, var huvudpersonen i mötet.
Först levererade 21-åringen ett fint inlägg till Harry Kane i straffområdet, ett inlägg som Kane stötte in till engelsk ledning på Wembley.
1–0 kom efter 37 spelade minuter.
2–0 kom blott tre minuter senare.
Saka vände bort sin gubbe strax utanför straffområdet innan han elegant borrade in kulan i det bortre krysset.
– Jag är väldigt nöjd med prestationen i dag. Det är ett toppavslut av Saka, säger Englands förbundskapten Gareth Southgate enligt BBC.
Saka själv:
– Så fort den (bollen) lämnade foten visste jag att den skulle gå på mål, det var ett av mina finare mål.
Utöver Ukraina ställs England även mot Italien, Malta och Nordmakedonien i EM-kvalgruppspelet.