Hemma på Old Trafford blev det förlust mot West Ham, efter att Manuel Lanzini skjutit matchens enda mål redan i nionde minuten.
I ett aningen reservbetonat United fanns inte Cristiano Ronaldo på planen. Däremot startade Victor Nilsson Lindelöf i mittförsvaret och med drygt en kvart kvar fick han svenskt sällskap av Anthony Elanga.
Men West Ham höll undan och får tufft motstånd även i nästa omgång, eftersom man senare på kvällen lottades att möta Manchester City i åttondelsfinal.
Två av onsdagens matcher gick till straffavgörande och båda gångerna lyckades favoriterna vinna: Chelsea slog Aston Villa hemma efter 1–1 vid full tid och Tottenham eliminerade Wolverhampton på bortaplan, efter att ha tidigare tappat en 2–0-ledning under ordinarie tid.