Redan i matchinledningen höll sig Citys stjärnanfallare Erling Haaland framme – men norrmannen prickade stolpen.
I den tjugonde minuten orkade Southampton inte längre stå emot, och vänsterbacken Joao Cancelo kunde distinkt placera in 1–0 efter en soloräd.
Tolv minuter senare dubblade Phil Foden Citys ledning med en läcker chipp. Efter pausvilan fortsatte City att gå framåt, vilket gav utdelning nästintill omgående.
Riyad Mahrez satte nämligen trean i den 49:e minuten.
Till slut lyckades även Haaland få in bollen i nät. Norrmannen rullade in 4–0, tillika matchens sista mål, mellan benen på Southamptons målvakt Gavin Bazunu.
Målet var 22-åringens femtonde, på nio matcher, i Premier League. Totalt står norrmannen noterad för 20 mål och tre målgivande passningar på tretton matcher för Manchester City.
Resultatet innebär att City går upp i ligaledning, två poäng före Arsenal som har spelat en match färre.
Matchen mellan Brighton och Tottenham blev dock betydligt jämnare.
I den 22:a minuten nickskarvade Tottenhams stjärnanfallare Harry Kane in 1–0 i efterdyningarna av en hörna. Vilket även blev matchens enda mål. Dejan Kulusevski saknades på grund av skada.
Segern innebär att Tottenham nu ligger på tredje plats i den haltande tabellen, tre poäng efter City. Brighton hittas på sjätte plats.
Under eftermiddagen besegrade Chelsea Wolverhampton med 3–0 och Newcastle vann mot Brentford med 5–1. Både Brentfords ordinarie lagkapten Pontus Jansson och Newcastles Alexander Isak missade matchen på grund av skador.
Därtill tog Bournemouth sin tredje seger för säsongen genom att vända och vinna, genom två mål på fyra minuter, mot Leicester med 2–1.
I och med förlusten ligger Leicester näst sist i tabellen. East Midlands-laget står noterat för en seger och en oavgjord match på nio försök.