Spanjoren tog över Wolves i november förra året och räddade klubben från nedflyttning.
"Både tränaren och klubben har erkänt och accepterat meningsskiljaktigheter i vissa frågor och kommit överens om att avsluta kontraktet vänskapligt är den bästa lösningen för alla parter", skriver klubben på sin webbplats.
Utöver Lopetegui lämnar även hans tränarstab klubben.
"Vi önskar Julen och hans stab lycka till i framtiden, de kommer alltid att vara välkomna i Wolves", säger sportchefen Matt Hobbs.
"Jag önskar Wolves och alla i klubben lycka till i framtiden och tackar dem för möjligheten som gavs när jag fick ta ansvar över denna underbara klubb", säger Lopetegui.
Vem som ersätter spanjoren är i nuläget oklart – trots att klubben premiärspelar borta mot Manchester United på måndag nästa vecka.