Jan Bednarek gav Southampton en smakstart när han redan i den femte minuten nickade in 1–0.
Men Brentford skakade av sig den motgången. Vitaly Janelt fick på en vacker volleyträff och nykomlingen var med i matchen igen halvvägs in i den första halvleken på S:t Mary's Stadium.
Ett olyckligt självmål av Álvaro Fernández, Brentfords målvakt, gav på nytt initiativet till Southampton
Avgörandet kom efter pausen.
Pontus Jansson hängde inte med i svängarna när Armando Broja bröt sig loss och skickade in 3–1.
Jansson hade inte av sina bättre matcher i Premier League.
En rejäl rensning visade sig bli en lika överraskande som perfekt djupledsboll till Che Adams. Jansson upphävde offsiden och inhopparen Adams lyfte in 4–1.
Resultatet innebar att Southampton klev förbi bland andra Brentford i tabellen, upp till elfte plats. Brentford är på 13:e plats och möter närmast Liverpool på Anfield på söndag.