Dressel vann på 49,45 och förbättrade därmed sitt två år gamla världsrekord.
Kristof Milak, Ungern, slutade tvåa sedan han hamnat efter i starten, men forcerat starkt mot slutet. Dressel och Milak simmade på banorna bredvid varandra.
– Jag kände att det skulle stå mellan mig och Kristof och då är det fint när killen bredvid dig är den du behöver slå. Men det behövdes ett världsrekord för att vinna, säger Dressel till AFP.
Det var det andra världsrekordet individuellt under spelen.
Missade i lagkappen
Dressel hade ett hektiskt finalpass med tre lopp. På 50 meter fritt gick han till final med snabbaste tiden, 21,42, men på den mixade medleylagkappen fick USA inte till det och slutade först femma.
Det var andra lagkappsförlusten under veckan, vilket gör att Dressel som mest kan komma upp i fem guld.
För Dressels lagkamrat Katie Ledecky blev det tredje gången gillt i veckans serie av stjärndueller mot australiskan Ariarne Titmus.
Australiskan vann både på 200 och 400 meter fritt, men Ledecky fick sin revansch på 800.
"Litade på mig själv"
Amerikanskan vann på 8.12,57 och kunde hålla undan för Titmus, drygt en sekund efter, som vunnit de båda tidigare loppen efter starka avslutningar.
– Hon gjorde det tufft för mig så det var väldigt roligt att tävla mot henne. Jag litade på mig själv och att jag skulle kunna vinna på det sätt som behövdes, säger Ledecky.
Därmed blev det två guld och två silver för Ledecky i Tokyo, hon vann också 1 500 meter fritt. Titmus stannade på två guld, ett silver och ett brons.
Australiskan Kaylee McKeown tog en dubbel i ryggsimmet och vann 200-meterstiteln efter att tidigare i veckan också ha vunnit halva distansen.
Storbritannien vann den mixade medleylagkappen på nya världsrekordtiden 3.37,58.