Grand slam-debutanten Musetti överraskade alla och hade serben i rejäl brygga efter att ha vunnit de två inledande seten med 7–6.
Men Djokovic tog sig tillbaka och spelade en bländande tennis. Ynglingen hade inte mycket att sätta emot när 34-åringen vann både tredje och fjärde setet med 6–1 och 6–0.
"Aldrig spelat som i dag"
I det femte var han fortsatt omutlig och vann med bekväma 4–0 sedan den slutkörde Musetti signalerat för skada och valt att avbryta.
Den oseedade och 76-rankade italienaren vandrade av banan med sänkt huvud, men möttes av applåder och hyllningar från både publik och Djokovic själv.
Efter matchen sade han att femsetaren givit honom självförtroende att kunna utmana de bästa i världen.
– Det var en fantastisk erfarenhet. Jag spelade min bästa tennis, verkligen. jag har aldrig spelat som i dag, säger Musetti.
För Djokovic del innebär segern att han är vidare till kvartsfinal i Franska mästerskapen där han kan bli den förste på 50 år att vinna alla grand slam-turneringar två gånger. I kvartsfinalen ställs han mot nionderankade italienaren Matteo Berrettini.
Nadal vidare
Senare under måndagskvällen städade spanske världstrean Rafel Nadal av en annan italiensk supertalang i tre raka set.
18-seedade Jannik Sinner bjöd upp till kamp och hängde med bra i det första setet, som han till slut förlorade med 5–7.
I det andra skruvade Nadal upp tempot och vann med 6–3. Sedan var tanken tom för Sinner som förlorade tredje setet med 0–6.
I kvartsfinalen ställs Nadal mot argentinske Diego Schwartzman, rankad tia i världen.