20-åringen, rankad 47:a i världen, slog landsmannen Frances Tiafoe med 3–1 i set (6–2, 3–6, 7–6, 6–2).
Shelton blir den yngste amerikanen att nå en semifinal i en grand slam-turnering sedan Michael Chang gjorde det 1992, även det i US Open.
Nu ställs Shelton mot Novak Djokovic i semifinalen
– Det kan inte bli så mycket bättre än så, säger Ben Shelton apropå mötet med Djokovic.
I damklassen är tjeckiskan Karolina Muchova vidare till semifinal efter att ha besegrat Sorana Cirstea, Rumänien, med siffrorna 6–0, 6–3.
I semifinalen ställs Muchova mot hemmahoppet Coco Gauff, som inte heller hon hade någon vidare tuff kvartsfinal när hon slog lettiskan Jelena Ostapenko i raka set, 6–0, 6–2.