Efter två raka finalförluster i den klassiska tennisturneringen blev det inte ens åttondelsfinal den här gången för den ryske världsåttan.
Det blir det däremot för Sebastian Korda, rankad 31:a i världen, som besegrade Medvedev i tre raka set, 7–6, 6–3, 7–6, på centercourten i Melbourne.
– En otroligt match, jag visste ungefär vad jag behövde göra och jag höll mig till planen även när känslorna tog överhanden, säger den 22-årige amerikanen om segern.
I åttondelsfinalen väntar polacken Hubert Hurkacz, som i sin tur slog kanadensaren Denis Shapolvalov i en tuff femsetare.
Medvedev är ännu en toppseedad spelare som tvingas lämna turneringen tidigt. Sedan tidigare har både Rafael Nadal och Casper Ruud, seedade etta och tvåa i årets Australian Open, blivit utslagna.