Den som fick Alcaraz på fall var den oseedade ungraren Fabian Marozsan, rankad 135:a, vann med 6–3, 7–6.
Spanjoren fick därmed inte det genrep han önskade sig inför Franska mästerskapen som startar om knappt två veckor.
– Det kändes aldrig bra. Han var aggressiv hela tiden, det var svårt för mig att komma in i matchen och jag gjorde många misstag som jag normalt aldrig gör, säger Alcaraz.
– Han överraskade mig och höll en väldigt, väldigt hög nivå. Jag är säker på att han snart når topp-100.
Alcaraz är trots förlusten favorit och förstaseedad i grand slam-turneringen i Paris. Han har bara förlorat två grusmatcher under våren.
Maroszan hade inför Rom-turneringen inte vunnit en enda match i år. Nu är han framme i kvartsfinal där kroaten Borna Coric väntar.
– Det är en dröm som blev sann. Allt var perfekt i dag, publiken, vädret, banan, säger Marozsan.