En skada på baksida lår sätter stopp för den 39-åriga tennisstjärnan i den kommande grand slam-turneringen i New York.
"Efter noggrant övervägande och råd från mina läkare har jag beslutat att dra mig ur US Open för att låta min kropp läka. New York är en av de mest spännande städerna i världen och ett av mina favoritställen att spela på", skriver hon på Instagram.
Serena Williams har inte spelat sedan hon skadade sig i Wimbledons första omgång i slutet av juni och missad även OS i Tokyo.
Hon vann sin första US Open-titel 1999 och har vunnit turneringen ytterligare fem gånger.
Williams är inte den enda superstjärnan som har tvingats lämna återbud till årets sista grand slam-turnering. På herrsidan har både Rafael Nadal och Roger Federer dragit sig ur på grund av skador.