Hon besegrade landsmaninnan Kristie Ahn i två raka set, 7–5, 6–3.
Williams inledde försiktigt och visade tecken på nervositet i början av det första setet, men lade sedan i en högre växel och fick till 13 servess.
– Jag är riktigt nöjd med hur jag bara kämpade för varje poäng, säger Williams i segerintervjun efter matchen.
Williams, som redan har tagit hem US Open-titeln sex gånger, siktar på att tangera australiska Margaret Courts grand slam-rekord med 24 segrar.
Grand slam-titel nummer 23 för Williams var i Australian Open 2017, då hon dessutom var gravid med dottern Olympia. Senast 38-åringen vann US Open var 2014, då förlorade hon inte ett enda set under hela turneringen.
För storasystern Venus Williams, 40, gick det sämre. För första gången, i sitt 22:a US Open, åkte hon ut redan i första omgången. Tjeckiskan Karolina Muchova vann med 6–3, 7–5.
Venus Williams tänker dock inte ge sig.
– Jag älskar det här spelet och jag är bra på det. Jag har inga problem med motivationen. Men nu ska det bli skönt med lite ledigt före grusspelet, säger hon.
Lika illa gick det för belgiskan Kim Clijsters, som gör sin andra comeback och startade i en grand slam-turnering för första gången sedan 2012. Den trefaldiga US Open-vinnaren förlorade mot ryskan Ekaterina Alexandrova med 1–2 i set.